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City of Hope的科学家们在最新的研究中取得了重大突破！他们开发出一种针对实体肿瘤的靶向化疗法，据说能在临床前研究中消灭所有实体肿瘤。这个研究由美国最大的癌症研究和治疗机构之一City of Hope的研究人员进行，他们今天发表了一项新的研究，解释了他们如何利用一种曾被认为对靶向治疗过于困难的蛋白质——增殖细胞核抗原(PCNA)，开发出一种靶向化疗法，似乎能在临床前研究中消灭所有实体肿瘤。科学家们继续研究这种抗癌药物在动物模型中的基础机制，同时他们指出，目前正在进行一项针对City of Hope开发的治疗药物的一期临床试验。 City of Hope分子诊断与实验治疗系部的教授Linda Malkas博士表示，大多数靶向治疗都集中在单一途径上，这使得狡猾的癌细胞可以突变并最终产生抗药性。然而，Malkas博士在过去二十年中一直在开发的这种抗癌药物AOH1996，针对的是一种致癌变异的PCNA蛋白质，这种蛋白质在其突变形式中对于所有扩张性肿瘤的DNA复制和修复至关重要。 Malkas博士在今天发表的这项新研究中说：“PCNA就像一个大型航空枢纽，里面有多个登机口。数据表明，PCNA在癌细胞中发生了独特的变化，这使我们能够设计出一种只针对癌细胞中PCNA形式的药物。我们的抗癌药物就像一场关闭了关键航空枢纽的暴风雪，只关闭了携带癌细胞的飞机的进出。”她还说：“结果非常有希望。AOH1996可以作为单药或联合治疗抑制细胞和动物模型中的肿瘤生长，而不会产生毒性。这种正在进行一期临床试验的化疗药物目前正在City of Hope进行人体试验。” AOH1996在临床前研究中对源自乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌和肺癌的细胞治疗效果显著，并且City of Hope独家授权给Malkas博士共同创办并持有股权的生物技术公司RLL。 
City of Hope开发的小分子AOH1996靶向 PCNA蛋白的癌症变体。 在其突变形式中， PCNA在 DNA复制和所有扩增肿瘤的修复中起关键作用。 图中我们看到未处理的癌细胞(左)和用AOH1996处理的癌细胞(右)经历程序性细胞死亡(紫色)。研究人员在70多种癌细胞系和几种正常对照细胞中测试了AOH1996，这是一种小分子PCNA抑制剂。他们发现，AOH1996通过干扰正常细胞的繁殖周期，选择性地杀死癌细胞。它针对的是一种叫做转录复制冲突的东西，当负责基因表达和基因组复制的机制发生冲突时，就会发生这种冲突。这种研究药物阻止了带有损坏DNA的细胞在G2/M期分裂，并阻止其在S期复制有缺陷的DNA。因此，AOH1996导致了癌细胞的死亡(凋亡)，但并不干扰健康干细胞的繁殖周期。 研究还有趣地发现，这种研究药物使癌细胞更容易受到引起DNA或染色体损伤的化学药剂的影响，比如化疗药物顺铂，这暗示AOH1996不仅可以成为联合治疗的有用工具，还可以用于新化疗药物的开发。 City of Hope的世界领先癌症研究者不仅在癌症研究方面有着卓越的成就，他们还拥有将实验室研究成果转化为临床应用的基础设施，造福有需要的患者。这项开创性的转化研究历史包括开发合成人胰岛素的技术，这是糖尿病管理的重大突破，以及单克隆抗体的开发，这是广泛使用的拯救生命的癌症药物，如曲妥珠单抗、利妥昔单抗和西妥昔单抗。 作为下一步，研究人员将进一步研究这种药物的作用机制，以进一步改进正在进行的人体临床试验。这项名为《小分子靶向转录-复制冲突的选择性化疗》的研究得到了国防部、国立卫生研究院/国家癌症研究所、St Baldrick's基金会，Alex Lemonade Stand基金会，烟草相关疾病研究计划、黑色素瘤研究基金会(MRF-717178)、ANNA基金会、RDL基金会以及国立卫生研究院国家癌症研究所支持的分析药理学核心的资助。
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